Per Knopfdruck zur Entschlüsselung des Erbguts

ForscherInnen verknüpfen Genominformationen mit Stoffwechselmodellen

Augenfarbe, Haarfarbe, Blütenfarbe, Blattform, Stressresistenz, Stoffwechsel – das Genom ist Träger aller Erbanlagen von Mensch, Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen. Der Systembiologe Wolfram Weckwerth und sein Team veröffentlichten im April neue Erkenntnisse zur Erforschung des Erbguts in der renommierten Fachzeitschrift “PLOS One”: Anhand der Acker-Schmalwand analysierte Weckwerth diverse Stoffwechselmuster und das Erbgut der Pflanze und untersuchte die Kausalität von Genotyp und Phenotyp. Quasi per Knopfdruck und mithilfe von “Big Data” verknüpften Weckwerth und sein Team so tausende von Stoffwechselwegen mit genomischer und metabolomischer Information.

Die vollständige funktionale Aufklärung und Interpretation eines ganzen Genoms eines Organismus ist der “Heilige Gral” in der Biologie der nächsten Dekaden und stellt eine Herausforderung dar, die die der Genomsequenzierung des Menschen oder der Pflanze vor rund zehn Jahren bei weitem übertrifft.

“Die Dynamik von Lebewesen, wie z.B. ihren Stoffwechsel und ihre Entwicklung, kann man nicht einfach aus dem Erbgut ablesen”, so Wolfram Weckwerth vom Department für Ökogenomik und Systembiologie der Universität Wien. Um diese Dynamik auf molekularer Ebene zu verstehen, mit der Genominformation zu verknüpfen und eine funktionale Interpretation des Genoms zu ermöglichen, werden sogenannte “Big Data” (genomweite molekulare Analysen) generiert.

Acker-Schmalwand (Arabidopsis thaliana). Image credit: Universität Wien

Acker-Schmalwand (Arabidopsis thaliana). Image credit: Universität Wien

Eine der Schlüsseltechnologien für die funktionale Interpretation von Genomen ist “Metabolomics”. Diese Technologie befasst sich mit der möglichst umfangreichen Analyse der Stoffwechselprodukte (Metabolite) eines Organismus. Da die Zusammensetzung sowie die jeweiligen Metabolitgehalte sehr stark variieren können und deutlich von den jeweiligen Entwicklungszuständen, Stresszuständen und Umweltbedingungen des untersuchten Organismus abhängen, kann sich für ein und dieselbe Genom-kodierte Information eine große Variation von Stoffwechselprozessen ergeben und Aufschluss über Genfunktionen geben. 

Eine einfache intuitive Interpretation dieser molekularen Daten ist allerdings nicht mehr möglich. Man benötigt biomathematische Modelle und Konzepte, um eine Synthese der Genominformation und der molekularen Dynamik eines Organismus durchzuführen. “Wir generieren quasi riesige ‘Hypothesenmaschinen’, die mit aussagekräftigen kausalen Modellen verknüpft werden müssen”, erklärt der Biologe.

Genomisches metabolisches Netzwerk der Acker-Schmalwand. Image credit: Universität Wien

Genomisches metabolisches Netzwerk der Acker-Schmalwand. Image credit: Universität Wien

Modellorganismus Arabidopsis thaliana

Das Team von Wolfram Weckwerth schaffte es, molekulare Hochdurchsatzanalysen direkt mit genomischer Information zu verknüpfen. In einem Metabolomics-Experiment wurden Acker-Schmalwand-Pflanzen (Arabidopsis thaliana) unterschiedlichen Umweltbedingungen ausgesetzt und die gewonnenen Daten mit jenen der Genominformation verglichen. “Wir konnten diese dynamischen Informationen mit den statischen Informationen einer Genomsequenz direkt verknüpfen und daraus ableiten, welche biochemischen Reaktionen als Antwort auf veränderte Umweltbedingungen aktiviert werden”, beschreibt der Wissenschafter. “Diese Information wurde aus einem Metabolit-Netzwerk bestehend aus ca. 2.500 Einzelreaktionen abgeleitet und bildete damit einen kausalen Zusammenhang des experimentell bestimmten Stoffwechselmusters ab”, erklärt der Erstautor der Studie, Thomas Nägele.

Systembiologe Wolfram Weckwerth. Image credit: Universität Wien

Systembiologe Wolfram Weckwerth. Image credit: Universität Wien

Dieser neue biomathematische Ansatz macht es möglich, zu ermitteln, welche der biochemischen Reaktionen Einfluss auf dieses Stoffwechselmuster besitzt. “Das erlaubt nun eine direkte Vorhersage solcher Schlüsselreaktionen und stellt einen Meilenstein in der funktionellen Analyse experimenteller Hochdurchsatzdaten dar”, erklärt Weckwerth. Die neuartige Methode ist auf alle Organismen anwendbar.

Erstautor der Studie Thomas Nägele. Image credit: Universität Wien

Erstautor der Studie Thomas Nägele. Image credit: Universität Wien

Publikation  in “PLOS One”:
Thomas Nägele, Andrea Mair, Xiaoliang Sun, Lena Fragner, Markus Teige, Wolfram Weckwerth: Solving the Differential Biochemical Jacobian from Metabolomics Covariance Data.
In: PLoS ONE 9(4): e92299.
doi:10.1371/journal.pone.0092299
www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0092299

*Source: Universität Wien

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